2022下半年值得關(guān)注的臨床試驗(yàn)
RNAi療法治療常見疾病的未來
6 月 13 日，Alnylam 宣布，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)該公司 RNAi 療法 Amvuttra(vutrisiran)上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)(hATTR)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變。這是 FDA 批準(zhǔn)的首款只需每 3 個(gè)月皮下注射一次，就能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變損傷的RNAi 療法。Vutrisiran 也是 Alnylam 獲批的第 4 款 RNAi 療法。此前其開發(fā)的首款 RNAi 療法patisiran 于 2018 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 hATTR 淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變。
今年下半年，Alnylam靶向降解淀粉樣蛋白前體（APP）的RNAi療法ALN-APP有望報(bào)告初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。這款療法使用了靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偶聯(lián)遞送技術(shù)，是首款靶向APP的RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病。該公司用于治療非酒精性脂肪肝（NASH）的RNAi療法ALN-HSD也將報(bào)告初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。
不僅僅是RNAi，目前小核酸藥物已經(jīng)初露鋒芒，正在扮演越來越重要的角色。小核酸藥物主要包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA適配體等，其中siRNA、miRNA、saRNA屬于RNAi藥物。相比起抗體藥，核酸藥物在研發(fā)階段不需要進(jìn)行復(fù)雜蛋白修飾和CMC開發(fā)（工藝和質(zhì)量控制），生產(chǎn)階段制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，不需要大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)酵和蛋白純化，具有候選靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)勢(shì)。小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行治療，能針對(duì)難以成藥的特殊蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破，有望攻克尚無藥物治療的疾??；具備針對(duì)“不可靶向”、“不可成藥”疾病開發(fā)出治療藥物的巨大潛力。可以說，小核酸藥物已經(jīng)形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮。
為了滿足寡核苷酸藥物的研發(fā)需求，匯智泰康憑借多年來在生物醫(yī)藥研發(fā)、生物安全評(píng)價(jià)和分析檢測(cè)領(lǐng)域積累的技術(shù)、方法和項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)了針對(duì)寡核苷酸藥物的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法，構(gòu)建了寡核苷酸藥物的服務(wù)平臺(tái)體系，可以為寡核苷酸藥物提供臨床前及臨床檢測(cè)等相關(guān)服務(wù)
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阿爾茨海默病的新浪潮
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種隱匿起病的進(jìn)行性腦部疾病，通常表現(xiàn)為遺忘性認(rèn)知障礙，患者日常生活能力、社會(huì)交往能力等明顯減退，高發(fā)于65歲以上人群。目前治療AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀等)和興奮性氨基酸受體拮抗劑(鹽酸美金剛)，但這些藥物僅能延緩并不能逆轉(zhuǎn)或阻止AD進(jìn)展。
2021年6月，由Biogen公司研發(fā)的以Aducanumab為活性成分的藥物AduhelmTM獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療AD,為逆轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程提供了可能性。這一成果無疑加速了阿爾茲海默病藥物研發(fā)這一領(lǐng)域的行業(yè)進(jìn)程。
今年下半年，三款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法有望公布3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。分別是禮來（Eli Lilly and Company）公司的donanemab、羅氏旗下基因泰克公司的抗β淀粉樣蛋白抗體療法gantenerumab以及渤健和衛(wèi)材研發(fā)的另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab。其中，禮來（Eli Lilly and Company）公司的donanemab已經(jīng)在2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，將早期阿爾茨海默病患者的臨床進(jìn)展速度延緩32%。渤健和衛(wèi)材研發(fā)的另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab已完成向FDA滾動(dòng)遞交上市申請(qǐng)，這款療法也有望在今年9月獲得3期臨床數(shù)據(jù)。而羅氏則處于一個(gè)“悲喜交加”的狀態(tài)，6月16日，羅氏和班納老年癡呆癥研究所聯(lián)合宣布，anti-β淀粉樣蛋白的特異性單克隆抗體藥物crenezumab（克雷內(nèi)治單抗）在阿爾茨海默癥預(yù)防倡議（API）項(xiàng)目中的II期臨床未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但羅氏也收獲了全球首個(gè)CD3/CD20雙抗的監(jiān)管批準(zhǔn)。不過，羅氏還在開展Aβ單抗gantenerumab針對(duì)阿爾茨海默癥的臨床試驗(yàn)，最新III期研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2022年第4季度公布。
CRISPR基因編輯療法展現(xiàn)“治愈”潛力
今年6月份，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics公司公布了基于CRISPR/Cas9的基因編輯療法CTX001，治療輸血依賴型β地中海貧血（TDT）或嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病（SCD）患者的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。新聞稿指出，從總計(jì)75名患者中獲得的結(jié)果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。
CTX001是一種研究性、自體性、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細(xì)胞療法，預(yù)計(jì)用于治療輸血依賴性β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）。在這種療法中，患者的造血干細(xì)胞被改造成在紅血球中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF；血紅蛋白F）。HbF是一種攜帶氧氣的血紅蛋白，在出生時(shí)自然存在，然后轉(zhuǎn)換為成人形式的血紅蛋白。CTX001升高HbF有潛力減輕TDT患者的輸血需求、減少SCD患者痛苦且使人虛弱的鐮狀細(xì)胞危象。值得一提的是，CTX001是治療TDT和SCD方面臨床推進(jìn)最快的基因編輯方法，同時(shí)也是第一個(gè)在臨床上已被證明概念正確的CRISPR/Cas9治療方法。
Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics同時(shí)表示，臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成所有患者注冊(cè)，試驗(yàn)進(jìn)度支持年底前遞交監(jiān)管申請(qǐng)。對(duì)于CRISPR基因編輯技術(shù)，這可能成為又一項(xiàng)重大突破。
新一代減肥療法整裝待發(fā)
司美格魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，與天然人GLP-1有94%的結(jié)構(gòu)同源性。GLP-1是一種由30個(gè)氨基酸組成的腸促胰島素激素，餐后由回腸遠(yuǎn)端、結(jié)腸近端和迷走神經(jīng)的L細(xì)胞分泌，具有降糖和減重的作用。司美格魯肽可通過減少食欲和饑餓感、減少能量攝入、增加飽腹感、改變食物偏好、延緩胃排空等機(jī)制起到減重的作用。
2021年6月4日，諾和諾德（Novo Nordisk）公司開發(fā)的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）注射液獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為2014年以來美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款用于治療普通肥胖癥或超重的新藥。目前，該公司正在探索多種更有效的減肥療法。其中，長(zhǎng)效胰淀素（amylin）類似物cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，治療2型糖尿病的2期臨床試驗(yàn)將在第三季度報(bào)告結(jié)果。在為期20周的1期臨床試驗(yàn)中，劑量為2.4毫克的cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，將患者體重降低17%，優(yōu)于司美格魯肽單藥的表現(xiàn)。諾和諾德將在今年下半年啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一減肥組合的效果。
雖然早在2021年司美格魯肽就已經(jīng)通過美國(guó)FDA審批，可以用于治療普通肥胖癥或超重，但在國(guó)內(nèi)還尚未批準(zhǔn)。盡管如此，已經(jīng)有部分人群將這種藥物用于減肥。7月13日晚，華東醫(yī)藥公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱中美華東）收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《受理通知書》，由中美華東申報(bào)的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得受理。國(guó)內(nèi)首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑藥物的體重控制適應(yīng)癥或?qū)⒂扇A東醫(yī)藥摘得。
預(yù)防兒童肺炎球菌感染的新選擇
2021年6月11日輝瑞公司（Pfizer）宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Prevnar 20（肺炎球菌20價(jià)結(jié)合疫苗）用于18歲及以上成人，預(yù)防由疫苗中20種肺炎球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。這是預(yù)防導(dǎo)致大多數(shù)侵襲性疾病和肺炎的20種肺炎球菌血清型結(jié)合疫苗的首次獲批，包含了導(dǎo)致美國(guó)40%肺炎球菌疾病病例和死亡的7種血清型。在今年1月份，輝瑞還公布了3期臨床研究（B7471026）的陽性頂線結(jié)果，結(jié)果顯示：Prevnar 20可與新冠mRNA疫苗同時(shí)接種。然而兒童患者是肺炎球菌感染的主要人群之一，2022年第三季度，輝瑞在兒童群體中進(jìn)行的3項(xiàng)全球性臨床試驗(yàn)將匯報(bào)結(jié)果。如果結(jié)果積極，將有望拓展Prevnar 20在兒童群體中的應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
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- 陳有海,楊海濤.核酸藥物的研發(fā)現(xiàn)狀與應(yīng)用前景展望[J].藥學(xué)進(jìn)展,2022,46(05):321-324.
